أقرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أول علاج بتقنية تحرير الجينات CRISPR لمرض الأنيميا المنجلية. وقد أظهر العلاج الذي يحمل اسم “إكسا-سيل” والذي تنتجه شركتي Vertex وCRISPR Therapeutics قدرته على علاج المرض لمدة عام على الأقل. وبهذا القرار، تصبح الولايات المتحدة الدولة الثانية التي توافق على علاج CRISPR، بعد الموافقة على “إكسا-سيل” لعلاج مرض الأنيميا المنجلية في المملكة المتحدة في نوفمبر.
ما هو مرض الأنيميا المنجلية وكيف يعمل العلاج الجديد بتقنية CRISPR؟
تستهدف نظام CRISPR المستخدم في “إكسا-سيل” الجينات التي تنتج الهيموغلوبين، البروتين الذي يحمل الأكسجين في خلايا الدم. في حالة مرض الأنيميا المنجلية المعروفة أيضًا بالأنيميا الفالسة، تؤثر الطفرات في الجين المعروف باسم HBB على هيكل البروتين، مما يجعله يلتوي ويأخذ شكلًا منحنيًا بدلاً من أن يكون مستديرًا كما هو الحال بشكل طبيعي. تسد هذه الخلايا المنحنية الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى آلام حادة وإرهاق شديد. في حالة الثلاسيميا بيتا، وهي حالة مرتبطة بمرض الأنيميا المنجلية في بعض الأحيان، لا ينتج الجسم كمية كافية من الهيموغلوبين أو خلايا الدم الحمراء، مما يؤدي إلى ظهور أعراض ناجمة عن انخفاض مستويات الأكسجين في الدم. وتشمل هذه الأعراض الإرهاق ومشاكل النمو عند الأطفال.
يوجه “إكسا-سيل” إنزيمًا يسمى Cas9 إلى جين يسمى BCL11A، والذي يمنع عادة الجسم من إنتاج نوع من الهيموغلوبين يوجد فقط في الأجنة. يقوم Cas9 بتعطيل BCL11A في خلايا نخاع العظم الجذعية، حيث يتم إنتاج خلايا الدم الحمراء، عن طريق قطع الحمض النووي للجين، وتبدأ الخلايا في إنتاج الهيموغلوبين الجنيني وإنشاء خلايا الدم الحمراء ذات الشكل المستدير الطبيعي. في العلاج الجديد، يتم إزالة خلايا نخاع العظم الجذعية الخاصة بالشخص، وتحريرها باستخدام “إكسا-سيل”، وتدمير بقية نخاع العظم غير المعالج للشخص، ثم يتم إعادة زرع الخلايا المحررة.
نظرًا لأن هذه الخلايا المحررة تعيد توطينها في الجسم بمرور الوقت، يعتبر “إكسا-سيل” علاجًا “معالجًا” يستمر نظريًا طوال حياة المريض المستلم، على الرغم من أن شركتي Vertex وCRISPR Therapeutics لم تتابع معظم المشاركين في التجارب لأقل من عامين.
مدى فعالية العلاج؟
حتى الآن، تم اختبار “إكسا-سيل” فقط على حوالي 100 شخص يعانون من مرض الأنيميا المنجلية أو الثلاسيميا بيتا. ومع ذلك، في عام 2019، منحت إدارة الغذاء والدواء الشركات الموافقة “المسار السريع” الذي يسمح لها باختبار العلاج على مجموعات أصغر من الأشخاص مما هو مطلوب عادة.
في هذه التجارب التي لا تزال جارية، لم يعاني 29 من أصل 30 مشاركًا في الدراسة الذين يعانون من مرض الأنيميا المنجلية من أي ألم لمدة عام في الـ 18 شهرًا التالية لعمليات نقل الدم باستخدام “إكسا-سيل”. ولا يحتاج 39 من أصل 42 مريضًا بثلاسيميا بيتا إلى عمليات زرع الدم أو نخاع العظم – العلاج القياسي لهذا المرض – لمدة عام بعد تدخل “إكسا-سيل”. وتواصل شركتي Vertex وCRISPR Therapeutics تتبع المشاركين الباقين الذين لم يصلوا بعد إلى هذه الفترة الزمنية وستتابع جميع المشاركين لمدة تصل إلى 15 عامًا.
ما هي المخاطر؟
تشير النتائج التي تم تقديمها إلى إدارة الغذاء والدواء إلى أن “إكسا-سيل” ليس له تأثيرات صحية سلبية كبيرة، على الرغم من أنه قد يسبب آثارًا جانبية مثل الغثيان والحمى. ولكن يشير ديبون إلى أن المشاركين لم يتم تتبعهم لفترة طويلة وأن المشاكل قد تنشأ لاحقًا.
من بين المخاوف الأخرى التي أبدتها إدارة الغذاء والدواء هو أن إنزيم Cas9 قد يظل نشطًا ويقوم بقطع الجينوم في أماكن أخرى غير BCL11A، مما يؤدي إلى حدوث طفرات غير مستهدفة. قامت الشركات بنمذجة الأماكن الأكثر احتمالًا في الجينوم التي يمكن أن يقوم الإنزيم بقطعها ولم يجدوا أي دليل على حدوث ذلك في المشاركين في التجارب. “نظرًا لأي علاج جديد، نظل متفائلين بحذر”، يقول ديبون.
بالإضافة إلى “إكسا-سيل”، ما هي بعض العلاجات الأخرى الواعدة لمرض الأنيميا المنجلية؟
يستخدم علاج “لوفو-سيل” الذي أقرته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية اليوم، والذي تنتجه شركة bluebird bio، ناقلًا فيروسيًا لتسليم نسخة وظيفية من جين ينتج الهيموغلوبين البالغ وإدخالها بشكل دائم في جينوم الشخص. أظهرت البيانات التي قدمتها bluebird bio إلى إدارة الغذاء والدواء أن “لوفو-سيل” كان فعالًا في 36 شخصًا تم متابعتهم لمدة 32 شهرًا. هناك العديد من الدراسات التي تبحث في أنواع أخرى من علاجات الجينات لمرض الأنيميا المنجلية والثلاسيميا بيتا التي تقدم نسخًا طبيعية من HBB أو جينات أخرى للجسم.
وقد وجد الباحثون أن تقنية زرع النخاع العظمي المتطابقة جينيًا يمكن أيضًا أن تعالج مرض الأنيميا المنجلية. في هذا العلاج، الذي يستخدم بالفعل على نطاق واسع لعلاج بعض أنواع السرطان، يتم استبدال خلايا نخاع العظم الخاصة بالشخص بخلايا من والديه أو أخوته الذين يتشابهون جينيًا بنسبة 50٪ مع المستلم ولكن ليس لديهم المرض. وأظهرت النتائج التي سيتم تقديمها الأسبوع المقبل في المؤتمر السنوي لجمعية الهيماتولوجيا الأمريكية أن 88٪ من البالغين الذين تلقوا هذه الزرعات استمروا في إنتاج خلايا الدم الحمراء الطبيعية بعد مرور عامين. يقول ديبون إن هذه التقنية يمكن أن تكون مفيدة بشكل خاص في الدول ذات الدخل المنخفض والمتوسط لأنه من المرجح أن تكلف أقل بكثير من تحرير الجينات أو علاج الجينات.
هل ستكون “إكسا-سيل” أو “لوفو-سيل” متاحة لجميع المصابين بمرض الأنيميا المنجلية؟
مثل معظم علاجات تحرير الجينات، من المرجح أن “إكسا-سيل” و “لوفو-سيل” ستكونا مكلفتين جدًا. لم تذكر شركتا Vertex وCRISPR Therapeutics و bluebird bio كم ستكلف علاجاتهما على التوالي، ولكن التقديرات تشير إلى أن السعر لكل منهما قد يصل إلى 2 مليون دولار للمريض. لا يزال غير واضح ما إذا كانت شركات التأمين، خاصة الخدمات الحكومية مثل Medicaid، ستغطي تكاليف العلاجات أو في أي حالات ستفعل ذلك. يتأثر مرض الأنيميا المنجلية بشكل مفرط بالأشخاص من أصل أفريقي، بما في ذلك الأمريكيين من أصل أفريقي، الذين يكونون أكثر احتمالًا أن يكون لديهم تأمين عام من خلال Medicaid من أي مجموعات أخرى في الولايات المتحدة.
يقول ديبون إن اتخاذ قرار بشأن ما إذا كان يجب متابعة تحرير الجينات بتقنية CRISPR أو اللجوء إلى نهج آخر مثل زرع النخاع العظمي المتطابق جينيًا يجب أن يكون قرارًا مشتركًا بين المرضى وعائلاتهم وأطبائهم. حتى لو تبين أن تحرير الجينات أكثر فعالية في علاج المرض بشكل دائم، فمن المرجح أن يكون غير متاح على نطاق واسع وقد يستغرق وقتًا أطول من زرع النخاع العظمي من متبرع.
ومع ذلك، يقول ديبون إن “إكسا-سيل” هو خطوة جيدة في الاتجاه الصحيح، ويتوقع أن تتحسن التكنولوجيا مع مزيد من المعرفة حول علاجات CRISPR في العقد القادم. “هذه هي الميل الأول في ماراثون”، يقول.
المصدر: سارة رياردون، صحفية حرة مقرها في بوزمان، مونتانا. وهي مراسلة سابقة في مجلة Nature و New Scientist و Science وحاصلة على درجة الماجستير في علم الأحياء الجزيئي.
اترك تعليقاً